Germ Hücreli Over Tümörleri

DİSGERMİNOM

  • En sık görülen malign germ hücreli tümördür.
  • Tüm germ hücreli over kanserlerinin %30-40’ı disgerminomdur.
  • 20 yaş altındaki over kanserlerinin %5-10’unun oluşturur.
  • Gebelikte tespit edilen over malignitelerinin %20-30’u disgerminomdur (en sık).
  • Nadiren izole gonadotropin salgılayan sinsityotrofoblastik hücreler içerebilir. Bu olgularda hCG seviyesi yüksek bulunur.
  • Disgerminomda LDH seviyeleri artar.
  • Saf gonadal disgenezi, miks gonadal disgenezi ve testiküler feminizasyonla beraber olabilir. Karyotipleme gereklidir.
  • Tanı anında olguların %75’i Evre I’dir.
  • Bilateralite sıklığı %10-15’tir.
  • Diğer germ hücreli tümörler nadiren bilateraldir.
  • Metastaz yapmış olguların %25’inde lenfatik yolla yayılır.
  • İlk cerrahi sırasında makroskobik tümörün tamamen çıkarıldığı olgularda second look’a gerek yoktur.
  • Makroskobik rezidü kaldığı bilinen hastalara second look yapılmalıdır.
  • Nükslerin %75’i tedaviyi takip eden ilk bir yıl içinde olmakta ve en sık nüks saptanan yerler intraabdominal kavite ve retroperitoneal lenf nodları olmaktadır.
  • Evre IA ® Unilateral salphingooforektomi ® Beş yıllık sağ kalım : > %95
  • Yaygın hastalık durumunda VBP (Vinblastin, Bleomycin, Cisplatin) veya BEP (Bleomycin, Etoposid, Cisplatin)  rejimleri ile beş yıllık sağkalım yaklaşık %85-90’dır.
  • Cerrahi evreleme sırasında karşı taraf overde mikroskobik metastaz olabileceğinden mutlaka sağlam görünen overden de biopsi yapılmalıdır.
  • Tedavide kullanılabilen bir diğer KT rejimi VAC (Vincristine, Actinomycine,Cytoxan) dır.
  • Çok radyosensitif bir tümör olmasına karşın over fonksiyonlarının genç yaştaki olgularda korunabilmesi için genellikle RT kullanılmaz.

İmmatür Teratom

  • Her üç germ yaprağından komponent içerir. Matür teratomdan farkı immatür veya embryonel yapılar içermesidir.
  • İkinci sıklıkta görülen germ hücreli over tümörüdür.
  • Norris’e göre, immatür nöral eleman tümörün grade’ini belirler.
  • Hiçbir zaman bilateral değildir.
  • En önemli prognostik faktör tümörün grade’idir.
  • İmmatür teratomların %50’si 10-20 yaş arasında görülür.
  • Tedavi unilateral ooferektomi ve cerrahi evrelemedir.
  • Ascite varsa grade’e bakılmaksızın KT uygulanmalıdır.
  • Makroskobik rezidü kalan olgularda KT sonrası SLL yapılmalıdır.
  • Evre I, Grade 2 ve 3 olgulara adjuvant KT uygulanmalıdır. VBP ve BEP en çok kullanılan KT rejimleridir.
  • Saf immatür teratom olgularında tüm evreler birarada değerlendirildiğinde beş yıllık sağ kalım %70-80 arasında değişir.

Endodermal Sinüs Tümörü (EST) (Yolk sac Ca)

  • Primitif yolc sac’ten gelişir.
  • Germ hücreli tümörlerin üçüncü sıklıkta görülen türüdür.
  • Her zaman  unilateraldir. Sıklıkla sağ over tutulur.
  • Tanı sırasında medyan yaş 18’dir.
  • Tanı sırasında 1/3 olgu premenarşal dönemdedir.
  • EST’lerin çoğu AFP sekrete eder. Hastalığın yaygınlığı AFP düzeyi ile koreledir.
  • Nadiren alfa 1 antitripsin üretirler.
  • Schiller Duval cisimcikleri karakteristiktir.
  • EST’nin tedavisi cerrahi eksplorasyon, unilateral salphingoooferektomi (USO) ve tanı için frozen section dan oluşur. Histerektomi ve karşı tarafa USO yapılması sonucu değiştirmez.
  • Her hastaya KT uygulaması gerektiğinden cerrahi evreleme her hasta için gerekli değildir.
  • EST’lerin tümü ya adjuvant ya da terapotik amaçlı KT ile tedavi edilmelidir.
  • KT’de VBP ve VAC kullanılır.
  • Prognoz kötüdür. Olguların büyük bölümü 12-18 ay içinde kaybedilir.

Embryonel Karsinom

  • Oldukça nadirdir.
  • Overin koryokarsinomundan sito/sinsityotrofoblast içermemesiyle ayrılır.
  • Tanı sırasında medyan yaş 14’tür.
  • Östrojen, AFP ve hCG sekrete ederler.
  • Erken pseudopuberte ve juvenil kanamalar izlenebilir.
  • Tedavi USO + BEP şeklindedir.

Polyembryoma

  • Embryoid elemanlardan oluşur.
  • Çok nadirdir.
  • Embryonik dönemde bulunan yapıları taklid eder (endoderm, mezoderm, ektoderm).
  • Yüksek AFP ve hCG düzeyleri ile birlikte, pseudopuberte bulguları olan premenarşal dönmedeki çok genç yaştaki kız çocuklarında görülür.
  • Tedavi VAC kemoterapisidir.

Koryokarsinom

  • Nongestasyonel overin saf koryokarsinomu oldukça nadir görülür.
  • 20 yaşın altındaki kızlarda yüksek hCG düzeyleri, pelvik kitle ve izoseksüel puberte prekoks ile prezente olur.
  • Tedavide MAC veya BEP kullanılır.
  • Tanı anında hastaların çoğunda organ parankim metastazları olduğundan over koryokarsinomunda prognoz kötüdür.

Mikst Germ Hücreli Tümörler

  • İki ya da daha fazla tipin birarada bulunması ile meydana gelirler.
  • En sık birarada bulunan yapılar: Disgerminom ve EST’dir.
  • SLL genellikle gereklidir.

Matür Kistik Teratom

  • Ovaryan teratomların %95’ini, tüm ovaryan tümörlerin %15’ini oluştururlar.
  • İkinci ve üçüncü dekatta en sık rastlanılan over tümörüdür.
  • Endo, ekto ve mezodermal komponentler içerirler
  • En sık rastlanılan ektodermal orijinli komponentlerdir (saç follikülü, yağ ya da ter bezleri)
  • Eğer tümör sadece deri ve deri eklerinin ektodermel derivelerinden ibaret ise bu gerçek bir dermoid kisttir.
  • Torsiyon en sık karşılaşılan komplikasyondur (%16)
  • Matür kistik teratomlar gebelikte görülen over tümörlerinin %22-40’ını teşkil ederler.
  • Tedavide kistektomi, nadiren ooferektomi yeterlidir.

Matür Solid Teratom

  • Tümör genellikle unilateraldir.
  • Unilateral ooferektomi tedavi için yeterlidir.

Struma Ovari

  • Benign teratomdur.
  • Ana komponent tiroid parankimal dokusudur.
  • Klinik olarak hipertiroidi bulguları verir.
  • Tedavi basit cerrahi eksizyondur.

Karsinoid Tümör

  • Olguların çoğu postmenopozaldir.
  • İdrarda 5HİAA atılımı vardır.

Gonadal Disgenezi ile Germ Hücreli Tümörler Arasındaki İlişki

  • Disgerminomların yaklaşık %5 kadarı dişi fenotipinde anormal gonadları olan hastalarda teşhis edilir.
  • Bunlar arasında pure gonadal disgenezi (46 XY, bilateral streak gonadlar), mikst gonadal disgenezi (45 X/ 46 XY;  unilateral streak gonad, diğer taraf testis) ve androgen insensitivite sendromu (46 XY) bulunur.
  • Pelvik kitlesi olan premenarşal olgularda mutlaka karyotipleme yapılmalıdır.
  • Gonodal disgenezisi olan olgularda disgerminomlar;  germ hücreleri ile birlikte seks kord elemanlar içeren ve benign tümörler olan gonadoblastomlardan köken alırlar.
  • Gonada disgenezisi olan olgularda gonadoblastomlar yerlerinde bırakılırsa bunların %5’i ovaryan maligniteye dönüşecektir.
  • Y kromozomu olan tüm interseks olgularında puberteden önce proflaktik bilateral gonadektomi uygulanmalıdır. Bu duruma tek istisna teşkil eden testiküler feminizasyondur ki, bu durumda gonadların çıkarılması 20 yaşına dek ertelenmelidir.

Epitelial Over Tümörleri Özellikler

Seröz Kistadenokarsinom

  • Malign over tümörlerinin %50’sini oluşturur (en sık)
  • Psammo cisimcikleri iyi prognozla birlikte olup primer tümör odağında bulunurken metastaz odağında bulunmaz.
  • Bilateralite: %40-60

Musinöz Kistadenokarsinom

  • Genellikle unilateral olup %75 solid alan içerir.
  • En fazla büyüyen over tümörüdür.
  • Histolojik olarak musinöz epitel + Goblet hücreleri bulunur.
  • Primer odak over veya appendikstir.
  • Psödomiksoma peritonei – Neoplastik epitel çok miktarda jelatinöz musinöz materyal salgılar. Bu genellikle ovarian musinöz karsinom, apendiksin bir mukoseli veya iyi diferansiye  kolon karsinomuna sekonderdir.

Endometrioid Adenokarsinom

  • Adenoakantoma’da (adeno Ca+skuamöz komponent) prognoz çok kötüdür.
  • %5-10 ipsilateral overde endometriozis veya %20 oranda endometrium Ca ile birliktedir.
  • Mikroskobik olarak endometrium Ca’ya benzer.

Clear-Cell Ca (Mezonefroid)

  • Unilateral
  • En fazla hiperkalsemi ve hiperpreksi yapan over tümörü
  • Kabara çivisi (Hobnail) hücreleri
  • In utero DES öyküsü

Brenner Tümörü

  • Transizyonel karsinom
  • Kahve çekirdeği görünümü
  • KT’ye yanıt oranı %50

Over Kanserinde Kemoterapiye Rezistans Mekanizmaları

  • Over kanseri tedavisinde en çok kullanılan kemoterapotikler; alkilleyici ajanlar ve Cisplatin’dir. Bu ajanlara karşı gelişen biokimyasal mekanizmalardan ilki bu ilaçların hücre içine girişinin engellenmesi veya stoplazmadan dışarı atılımlarının artmasıdır. Böylece hücre içi kemoterapotik konsantrasyonunun azalması rezistan tümörlerde tespit edilmiştir. Ancak bunun hangi mekanizma ile ortaya çıktığı halen aydınlatılamamıştır.
  • Glutatyon” ve “Metallotiyonein”   hücre içi detoksifikasyon mekanizmalarında temel görevler gören moleküllerdir. Platin ve alkilleyici ajanlara karşı gelişen rezistans da bu moleküllerin hücre içi düzeylerinin artışı rol oynar.
  • Yine bir hücre içi molekülü olan “Glutatyon S-transferaz” aktivitesinde artışın alkilleyici ajanlara bağlanmayı arttırdığı ve rezistansa  yol açtığı gösterilmiştir.
  • Rezistansı kırmak için “Butionin Sulfosimin (BSO)” kullanılır. “Butionin Sulfosimin (BSO)” glutatyon sentezini inhibe ederek etki göstermektedir.
  • Etakrinik Asit” glutatyon transferaz inhibisyonu yaparak özellikle tiopeta düzeyini hücre içinde arttırır. Bu yolla direnci kırar.
  • Siklosporin” Cisplatin’e geliştirilen rezistansı kırmak için kullanılan bir diğer ajandır.

Over Kanserinde Sitoredüksiyonun Amaçları

1-     Tümöral kitlenin çıkarılması ile fizyolojik faydalar elde edilir. Böylece gastrointestinal sistem üzerindeki baskı ortadan kalkar ve daha iyi perfüzyon sağlanabilir.

2-     Tümör perfüzyonu ve büyüme fraksiyonu artar. Böylece adjuvan tedavilere optimal yanıt elde edilir.

3-     Hastanın immunolojik yanıtı artar.

Over Kanserinde Adjuvan Tedavi

Evre IA, IB Grade 1 —  Cerrahi yeterli,ilave tedaviye gerek yok.

Evre IA, IB Grade 2 — Tartışmalı. Adjuvan tedavi verenler de vermeyenler de var.

Evre IA, IB Grade 3 ve Evre IC ve üstü — Adjuvan tedavi verilmeli.

  • Over Ca’da kullanılan standart adjuvant kemoterapi: 6 siklus Taxol (Paclitaxel) + Carboplatin’dir.
  • Epitelyal over kanserlerinin ¾’ü ileri evrede görülmektedir. Bu evrede uygulanan cerrahi yaklaşım “debulking” (sitoredüksiyon) dir.
  • Günümüzde kabul edilen optimal debulking rezidüel hastalığın mikroskopik düzeye indirilmesidir. Bu amaçla; total omentektomi, barsak rezeksiyonu, splenektomi, karaciğerden kitle eksizyonu ve pelvik paraaortik lenf nodu disseksiyonu yapılır.
  • İntraperitoneal kemoterapi tüm hastalar için uygun değildir, çalışan kateter istediği için zordur. Yaygın İntraperitoneal adezyonlu ve extraperitoneal hastalığı olanlara uygun adaylar değildir. Bu bilgilerin ışığında büyük kitleli, platinum reflaktör, ikinci sıra intraperitoneal kemoterapi ve immünoterapiler hala deneysel kabul edilmelidir.

Over Tümörlerinin Sınıflandırması

I. Epitelyal Over Kanseri (Çölemik epitelden kaynaklananlar)

  1. Seröz karsinom
  2. Musinöz Karsinom
  3. Endometrioid Karsinom
  4. Clear cell (mezonefroid) karsinom
  5. Brenner tümörü
  6. Transisyonel Hücreli karsinom
  7. İndifferansiye karsinom
  8. Mikst Tümör

II. Germ Hücreli Tümörler

  1. Disgerminom
  2. Teratom
    1. İmmatür Teratom
    2. MatürTeratom
      1. Solid
      2. Kistik

Dermoid Kist (Matür kistik teratom)

Malign transformasyonlu dermoid kist

  1. Monodermal veileriderecedespesiyalize
    1. Struma ovari
    2. Karsinoid
    3. Struma ovari ve karsinoid
    4. Diğer

 

  1. Endodermal sinüs tümörü
  2. Embryonel Klarsinom
  3. Poliembryoma
  4. Koryokarsinom
  5. Mikst formlar

 

III. Seks Kord Stromal Tümörler

  1. Granolosa stromal hücreli tümörler

Granulosa hücreli tümör

Tekoma fibroma grubu

  1. Sertoli-Leydig Hücreli Tümör

İyi differansiye

Orta derecede differansiye

Az differansiye

Heterolog elemanlı

C.  Ginandroblastom

D.  Sınıflandıralamayan

 

IV.  Non-spesifik mezenkimden Kaynaklananlar

  1. Sarkomlar
  2. Lenfomalar

 

V. Metastatik Tümörler

Jinekolojik Onkolojide Kemoterapi

KULLANILAN AJANLAR

A) Alkilleyici ajanlar 1) Biskloretilaminler(azotlu hardallar): Siklofosfamid, ifosfamid,klorambusil 2) Etileniminler(tiotepa) 3) Alkil sülfonatlar: Busulfan 4) Nitrozoüreler: Karmustin 5) Triazen ve hidrazin türevleri: Dakarbazin, prokarbazin

B) Antimetabolitler 1) Folik asit antimetabolitleri: metotreksat, 2) Pürin antimetabolitleri: 6-merkaptopurin, fludarabin 3) Primidin antimetabolitleri

OVER KANSERİ TERMİNOLOJİ Neoadjuvan kemoterapi (NAC) Adjuvan kemoterapi (ACT) Salvaj kemoterapi (SCT) Konsolidasyon kemoterapisi (CCT) Immunokemoterapi (ICT)

OVER KANSERİ Cerrahi tedavi sonrası adjuvan kemoterapi standarttır. Uygun cerrahi evreleme tedavi seçiminde esastır. En iyi yanıt veren jinekolojik kanserdir.

Erken Evre Epiteliel Over Kanserinde Adjuvan kemoterapi:

Stage IC

Tüm erken stage’ler G3

Yüksek riskli histopatolojiler , Clear cell , Small cell histopatolojilerde

Stage IA, IB; G1ve G2 yüksek riskli patolojiler hariç; gerek yok!

STANDART tedavi PLATİN tabanlıdır.

Paklitaksel (TAXOL ® ) Mikrotübül oluşumunu arttırarak sitotoksik etki oluştururlar Platinler ile çapraz rezistans yoktur. Yan etkileri; hipersensivite reaksiyonu ve anaflaksi(uygulama öncesi dexametazon), nötropeni, kardiak aritmi, periferal nöropati.

Carboplatin-paclitaxel tabanlı kemoterapi Yan etki azdır. (Daha az nefrotoksisite ve nörotoksisite; iv hidrasyon gerektirmeden ayaktan uygulanabilmesi avantajdır.) Terapötik etki aynı , Yaşam kalitesi yüksektir.

Tedavi Algoritması Birinci basamak kemoterapi: Karboplatin içeren Platin/Taksan kombinasyon kemoterapisidir.

NÜKS Cb/Taksan içeren primer tedaviden >6 ay sonra nüks Cb/Taksan içeren,  primer tedaviden sonra ≤6 ay içinde nüks Cb/Taksan kombinasyonu İkinci basamak ajanlar (SALVAJ KEMOTERAPİ)

Salvaj (Kurtarma) Kemoterapisi:  En sık kullanılan protokoller Haftalık Taxol, Oral etoposid, Gemsitabin, Topotecan, Lipozomal enkapsüle doxorubicin

 İntraperitoneal Kemoterapi

1) Doğal seyrinde uzun bir süre abdominal kavitede sınırlıdır.

2) Bu yolla ilaç yüksek dozlarda verilebilir. Bu amaçla Cisplatin, topotekan, paklitaksel kullanılır.  Bu ajanların tümör nodüllerine penetrasyonu sınırlı olduğundan, tümör yükü az olan hastalarda(tümör nodülleri< 1 cm) etkilidirler.

Endometrium CA İleri evre ya da rekürren hastalıkta kemoterapi; palyatif amaçlıdır. Günümüzde etkili kombinasyon Doxorubicin+Cisplatin olarak görülmektedir.

SERVİKS CA Radyoterapi + KT verilmesi tek başına radyoterapi ile karşılaştırıldığında; lokal kontrolü ve toplam sağ kalım sürelerini artırmaktadır. Evre IB, IIA, III, IVA hastalar için sisplatinin radyoterapi (external veya brakiterapi) ile birlikte kullanımı standart kabul edilmelidir. Cisplatin 40mg/m ² her 3-4 haftada bir şeklinde kullanılır.

GESTASYONEL TROFOBLASTİK NEOPLAZİ Uygulanan KT iki grupta toplanır:

1)Tek ajan kemoterapi;Metotraksat Aktinomycin-D

2)Kombine tedavi : MAC, EMA-CO , EP-EMA protokolleri

Uterus Sarkomlarında cerrahi tedavi

Histerektomi, metastazı bulunan olgularda bile, yoğun şikayetlerde palyasyon sağlaması bakımından tavsiye edilmektedir.

Olguların çoğu postmenopozal olmalarına rağmen bazen genç hastalarda overlerin alınması konusu gündeme gelebilir. Ovarian fonksiyonun devamında rekürrens oranının arttığı bilinen tek tümör olan endometriyal stromal sarkom haricindeki uterin sarkomlarda overlerin bırakılmasının klinik önemi yoktur. Endometriyal stromal sarkom olgularında mutlaka bilateral overlerin çıkarılması önerilmektedir.

Uterin sarkomlarda pelvik ve paraaortik lenfatik tutulum sık karşılaşılan bir durumdur. Erken evrelerde bile %35 pelvik, % 15 paraaortik lenfatik tutulum bildirilmektedir. Bu nedenle özellikle malign mikst müllerian tümör, kötü diferansiye endometriyal stromal sarkom ve leiomiyosarkom olgularında pelvik ve paraaortik lenfadenektomi yapılmalıdır.

Bazen myomektomi uygulanan genç hastalarda patoloji sonucu sarkom olarak gelebilmektedir. Myom zemininde gelişen iyi diferansiye küçük bir leiomiyosarkomda tek başına myomektomi yeterli bir tedavi olabilse de asıl tedavisi Total histerektomi dir.

Kenar

Uterus sarkomlarının tedavisi

Uterusun sarkomlarının klasik tedavisi cerrahidir. Ancak tümörün histopatolojisine ve taşıdığı prognostik faktörlere bağlı olarak radyoterapi, kemoterapi ve hormonoterapi ilave olarak kullanılabilir.
Cerrahi tedaviden önce rutin yapılması gereken tetkikler vardır. Bunlar ;

1) Akciğer Grafisi
2) Kontrastlı Tüm Batın MR

Cerrahi tedavi sırasında yapılması gereken işlemler hemen hemen her uterin sarkom olgusunda benzer olmakla beraber, bazen tümöre ve kişiye göre bazı varyasyonlar yapılabilir. Operasyonda ilk olarak cerrahi evrelendirme yapılmalıdır. Bu amaçla

Cerrahi evreleme aşamaları

  • Batın İçinin Detaylı Değerlendirilmesi
  • Batın Sıvısından veya Yıkama Mayisinden Sitolojik İnceleme
  • TAH+BSO
  • Omentektomi
  • Pelvik ve Paraaortik Lenfadenektomi