Germ Hücreli Over Tümörleri

DİSGERMİNOM

  • En sık görülen malign germ hücreli tümördür.
  • Tüm germ hücreli over kanserlerinin %30-40’ı disgerminomdur.
  • 20 yaş altındaki over kanserlerinin %5-10’unun oluşturur.
  • Gebelikte tespit edilen over malignitelerinin %20-30’u disgerminomdur (en sık).
  • Nadiren izole gonadotropin salgılayan sinsityotrofoblastik hücreler içerebilir. Bu olgularda hCG seviyesi yüksek bulunur.
  • Disgerminomda LDH seviyeleri artar.
  • Saf gonadal disgenezi, miks gonadal disgenezi ve testiküler feminizasyonla beraber olabilir. Karyotipleme gereklidir.
  • Tanı anında olguların %75’i Evre I’dir.
  • Bilateralite sıklığı %10-15’tir.
  • Diğer germ hücreli tümörler nadiren bilateraldir.
  • Metastaz yapmış olguların %25’inde lenfatik yolla yayılır.
  • İlk cerrahi sırasında makroskobik tümörün tamamen çıkarıldığı olgularda second look’a gerek yoktur.
  • Makroskobik rezidü kaldığı bilinen hastalara second look yapılmalıdır.
  • Nükslerin %75’i tedaviyi takip eden ilk bir yıl içinde olmakta ve en sık nüks saptanan yerler intraabdominal kavite ve retroperitoneal lenf nodları olmaktadır.
  • Evre IA ® Unilateral salphingooforektomi ® Beş yıllık sağ kalım : > %95
  • Yaygın hastalık durumunda VBP (Vinblastin, Bleomycin, Cisplatin) veya BEP (Bleomycin, Etoposid, Cisplatin)  rejimleri ile beş yıllık sağkalım yaklaşık %85-90’dır.
  • Cerrahi evreleme sırasında karşı taraf overde mikroskobik metastaz olabileceğinden mutlaka sağlam görünen overden de biopsi yapılmalıdır.
  • Tedavide kullanılabilen bir diğer KT rejimi VAC (Vincristine, Actinomycine,Cytoxan) dır.
  • Çok radyosensitif bir tümör olmasına karşın over fonksiyonlarının genç yaştaki olgularda korunabilmesi için genellikle RT kullanılmaz.

İmmatür Teratom

  • Her üç germ yaprağından komponent içerir. Matür teratomdan farkı immatür veya embryonel yapılar içermesidir.
  • İkinci sıklıkta görülen germ hücreli over tümörüdür.
  • Norris’e göre, immatür nöral eleman tümörün grade’ini belirler.
  • Hiçbir zaman bilateral değildir.
  • En önemli prognostik faktör tümörün grade’idir.
  • İmmatür teratomların %50’si 10-20 yaş arasında görülür.
  • Tedavi unilateral ooferektomi ve cerrahi evrelemedir.
  • Ascite varsa grade’e bakılmaksızın KT uygulanmalıdır.
  • Makroskobik rezidü kalan olgularda KT sonrası SLL yapılmalıdır.
  • Evre I, Grade 2 ve 3 olgulara adjuvant KT uygulanmalıdır. VBP ve BEP en çok kullanılan KT rejimleridir.
  • Saf immatür teratom olgularında tüm evreler birarada değerlendirildiğinde beş yıllık sağ kalım %70-80 arasında değişir.

Endodermal Sinüs Tümörü (EST) (Yolk sac Ca)

  • Primitif yolc sac’ten gelişir.
  • Germ hücreli tümörlerin üçüncü sıklıkta görülen türüdür.
  • Her zaman  unilateraldir. Sıklıkla sağ over tutulur.
  • Tanı sırasında medyan yaş 18’dir.
  • Tanı sırasında 1/3 olgu premenarşal dönemdedir.
  • EST’lerin çoğu AFP sekrete eder. Hastalığın yaygınlığı AFP düzeyi ile koreledir.
  • Nadiren alfa 1 antitripsin üretirler.
  • Schiller Duval cisimcikleri karakteristiktir.
  • EST’nin tedavisi cerrahi eksplorasyon, unilateral salphingoooferektomi (USO) ve tanı için frozen section dan oluşur. Histerektomi ve karşı tarafa USO yapılması sonucu değiştirmez.
  • Her hastaya KT uygulaması gerektiğinden cerrahi evreleme her hasta için gerekli değildir.
  • EST’lerin tümü ya adjuvant ya da terapotik amaçlı KT ile tedavi edilmelidir.
  • KT’de VBP ve VAC kullanılır.
  • Prognoz kötüdür. Olguların büyük bölümü 12-18 ay içinde kaybedilir.

Embryonel Karsinom

  • Oldukça nadirdir.
  • Overin koryokarsinomundan sito/sinsityotrofoblast içermemesiyle ayrılır.
  • Tanı sırasında medyan yaş 14’tür.
  • Östrojen, AFP ve hCG sekrete ederler.
  • Erken pseudopuberte ve juvenil kanamalar izlenebilir.
  • Tedavi USO + BEP şeklindedir.

Polyembryoma

  • Embryoid elemanlardan oluşur.
  • Çok nadirdir.
  • Embryonik dönemde bulunan yapıları taklid eder (endoderm, mezoderm, ektoderm).
  • Yüksek AFP ve hCG düzeyleri ile birlikte, pseudopuberte bulguları olan premenarşal dönmedeki çok genç yaştaki kız çocuklarında görülür.
  • Tedavi VAC kemoterapisidir.

Koryokarsinom

  • Nongestasyonel overin saf koryokarsinomu oldukça nadir görülür.
  • 20 yaşın altındaki kızlarda yüksek hCG düzeyleri, pelvik kitle ve izoseksüel puberte prekoks ile prezente olur.
  • Tedavide MAC veya BEP kullanılır.
  • Tanı anında hastaların çoğunda organ parankim metastazları olduğundan over koryokarsinomunda prognoz kötüdür.

Mikst Germ Hücreli Tümörler

  • İki ya da daha fazla tipin birarada bulunması ile meydana gelirler.
  • En sık birarada bulunan yapılar: Disgerminom ve EST’dir.
  • SLL genellikle gereklidir.

Matür Kistik Teratom

  • Ovaryan teratomların %95’ini, tüm ovaryan tümörlerin %15’ini oluştururlar.
  • İkinci ve üçüncü dekatta en sık rastlanılan over tümörüdür.
  • Endo, ekto ve mezodermal komponentler içerirler
  • En sık rastlanılan ektodermal orijinli komponentlerdir (saç follikülü, yağ ya da ter bezleri)
  • Eğer tümör sadece deri ve deri eklerinin ektodermel derivelerinden ibaret ise bu gerçek bir dermoid kisttir.
  • Torsiyon en sık karşılaşılan komplikasyondur (%16)
  • Matür kistik teratomlar gebelikte görülen over tümörlerinin %22-40’ını teşkil ederler.
  • Tedavide kistektomi, nadiren ooferektomi yeterlidir.

Matür Solid Teratom

  • Tümör genellikle unilateraldir.
  • Unilateral ooferektomi tedavi için yeterlidir.

Struma Ovari

  • Benign teratomdur.
  • Ana komponent tiroid parankimal dokusudur.
  • Klinik olarak hipertiroidi bulguları verir.
  • Tedavi basit cerrahi eksizyondur.

Karsinoid Tümör

  • Olguların çoğu postmenopozaldir.
  • İdrarda 5HİAA atılımı vardır.

Gonadal Disgenezi ile Germ Hücreli Tümörler Arasındaki İlişki

  • Disgerminomların yaklaşık %5 kadarı dişi fenotipinde anormal gonadları olan hastalarda teşhis edilir.
  • Bunlar arasında pure gonadal disgenezi (46 XY, bilateral streak gonadlar), mikst gonadal disgenezi (45 X/ 46 XY;  unilateral streak gonad, diğer taraf testis) ve androgen insensitivite sendromu (46 XY) bulunur.
  • Pelvik kitlesi olan premenarşal olgularda mutlaka karyotipleme yapılmalıdır.
  • Gonodal disgenezisi olan olgularda disgerminomlar;  germ hücreleri ile birlikte seks kord elemanlar içeren ve benign tümörler olan gonadoblastomlardan köken alırlar.
  • Gonada disgenezisi olan olgularda gonadoblastomlar yerlerinde bırakılırsa bunların %5’i ovaryan maligniteye dönüşecektir.
  • Y kromozomu olan tüm interseks olgularında puberteden önce proflaktik bilateral gonadektomi uygulanmalıdır. Bu duruma tek istisna teşkil eden testiküler feminizasyondur ki, bu durumda gonadların çıkarılması 20 yaşına dek ertelenmelidir.

Epitelial Over Tümörleri Özellikler

Seröz Kistadenokarsinom

  • Malign over tümörlerinin %50’sini oluşturur (en sık)
  • Psammo cisimcikleri iyi prognozla birlikte olup primer tümör odağında bulunurken metastaz odağında bulunmaz.
  • Bilateralite: %40-60

Musinöz Kistadenokarsinom

  • Genellikle unilateral olup %75 solid alan içerir.
  • En fazla büyüyen over tümörüdür.
  • Histolojik olarak musinöz epitel + Goblet hücreleri bulunur.
  • Primer odak over veya appendikstir.
  • Psödomiksoma peritonei – Neoplastik epitel çok miktarda jelatinöz musinöz materyal salgılar. Bu genellikle ovarian musinöz karsinom, apendiksin bir mukoseli veya iyi diferansiye  kolon karsinomuna sekonderdir.

Endometrioid Adenokarsinom

  • Adenoakantoma’da (adeno Ca+skuamöz komponent) prognoz çok kötüdür.
  • %5-10 ipsilateral overde endometriozis veya %20 oranda endometrium Ca ile birliktedir.
  • Mikroskobik olarak endometrium Ca’ya benzer.

Clear-Cell Ca (Mezonefroid)

  • Unilateral
  • En fazla hiperkalsemi ve hiperpreksi yapan over tümörü
  • Kabara çivisi (Hobnail) hücreleri
  • In utero DES öyküsü

Brenner Tümörü

  • Transizyonel karsinom
  • Kahve çekirdeği görünümü
  • KT’ye yanıt oranı %50

Over Kanserinde Sağ Kalım

1-     Yaş (Tüm evreler için)

Yaş<50 — Beş yıllık sağ kalım: %40

Yaş>50 — Beş yıllık sağ kalım: %15

2- Evre

Evre I, Grade 1 tümör — Beş yıllık sağ kalım: %95

Evre II — Beş yıllık sağ kalım: %80

Evre IIIA — Beş yıllık sağ kalım: %30-40

Evre IIIB — Beş yıllık sağ kalım: %20

Evre IIIC — Beş yıllık sağ kalım: %5

Evre IV — Beş yıllık sağ kalım: %5

3- Grade (Tüm evreler için)

Grade 1 — Beş yıllık sağ kalım: % 40

Grade 2 — Beş yıllık sağ kalım: % 20

Grade 3 — Beş yıllık sağ kalım: % 5-10

4- Rezidü Hastalık         

Mikroskobik rezidü hastalık — Beş yıllık sağ kalım: % 40-75

Optimal debulking — Beş yıllık sağ kalım: % 30-40

Suboptimal debulking — Beş yıllık sağ kalım: % 5

5- Second Look Statusu

Hastalık yok — Beş yıllık sağ kalım: % 50

Mikroskobik hastalık — Beş yıllık sağ kalım: % 35

Makroskobik hastalık — Beş yıllık sağ kalım: % 5

Over Kanserinde Kemoterapiye Rezistans Mekanizmaları

  • Over kanseri tedavisinde en çok kullanılan kemoterapotikler; alkilleyici ajanlar ve Cisplatin’dir. Bu ajanlara karşı gelişen biokimyasal mekanizmalardan ilki bu ilaçların hücre içine girişinin engellenmesi veya stoplazmadan dışarı atılımlarının artmasıdır. Böylece hücre içi kemoterapotik konsantrasyonunun azalması rezistan tümörlerde tespit edilmiştir. Ancak bunun hangi mekanizma ile ortaya çıktığı halen aydınlatılamamıştır.
  • Glutatyon” ve “Metallotiyonein”   hücre içi detoksifikasyon mekanizmalarında temel görevler gören moleküllerdir. Platin ve alkilleyici ajanlara karşı gelişen rezistans da bu moleküllerin hücre içi düzeylerinin artışı rol oynar.
  • Yine bir hücre içi molekülü olan “Glutatyon S-transferaz” aktivitesinde artışın alkilleyici ajanlara bağlanmayı arttırdığı ve rezistansa  yol açtığı gösterilmiştir.
  • Rezistansı kırmak için “Butionin Sulfosimin (BSO)” kullanılır. “Butionin Sulfosimin (BSO)” glutatyon sentezini inhibe ederek etki göstermektedir.
  • Etakrinik Asit” glutatyon transferaz inhibisyonu yaparak özellikle tiopeta düzeyini hücre içinde arttırır. Bu yolla direnci kırar.
  • Siklosporin” Cisplatin’e geliştirilen rezistansı kırmak için kullanılan bir diğer ajandır.

CA 125 seviyelerini yükselten sebepler

Jinekolojik Endometriosis
Fibroidler
Hemorajik over kistleri
Mentruasyon
PID (akut)
Gebelik (İlk trimestir)
Gastro-intestinal/Hepatik Akut pankreatit
Kolit
Kronik aktif hepatit
Siroz
Divertikülit
Çeşitli Perikardit
Poliartritis nodosa
Renal hastalıklar (Serum kreatinin >2)
Sjögren sendromu
SLE
Malignite Mesane
Meme
Endometrial
Akciğer
Karaciğer
Non-hodgkin lenfoma
Over
Pankreas

 

Over Kanserinde Genetik Faktörler

1- Site-Spesifik Over Ca Ailesi
• İki tane birinci derecede akrabada over Ca varsa , over kanseri görülme riski %50’dir.
• Ailede tek bir birinci derece akrabada over Ca varsa , risk 2-4 kat artmıştır.

2- Meme-Over Ca Ailesi
• Ailede meme ve over kanserli üyeler vardır.
• Otozomal dominant geçiş gösterir.
• Bu sendromla ilgili olarak 17. kromozomun uzun kolunda 17q12-21 alanında BRCA 1 geni tanımlanmıştır.

3- Herediter Kolorektal kanser Ailesi (Lynch II Sendromu)
• Bu sendromda multipl adenokarsinomlar gözlenir.
• Bunlar; kolon, over, endometrium, meme, GIS ve genitoüriner sistem kanserleridir.
• Bu aile üyelerinde normal populasyona göre 3 kat daha fazla over Ca gözlenir.
• Lynch I sendromu ise herediter kolorektal kanserdir.

Endometrial hiperplazide patoloji

Basit hiperplazide hem bez, hem stroma artışı ile endometriumun total hacminde artış vardır. Fokal veya diffüz olabilir. Polipoid gelişim gösterebilir. Bezler genelde proliferatiftir. Olguların %1’inde fokal veya total sekretuar değişiklik gözlenir. Stroma ekzojen progesteron kullanımı dışında desidual reaksiyon göstermez. Stromada endometrit bulguları sıklıkla eşlik eder. Bezler küçük yuvarlak, düzenlidir. Fokal kistik genişlemeler izlenir. Arada ince stroma kalacak kadar sırt sırta vermezler. Tomurcuklanmalar olabilir, çok sayıda olursa veya eldiven parmağı-testere dişi görünümü alırsa kompleks hiperplazi denmelidir.
Ayırıcı tanıda polip, kistik atrofi, kronik nonspesifik endometrit , normal proliferasyon, anovulatuar proliferatif endometrium yer alır. Anovulatuar (disordered) proliferatiften ayırım zor olabilir. Volüm artışı gösterilemiyorsa “disordered proliferatif” tanısı verilmelidir.
Kompleks hiperplazide sitolojik atipi olmadan yaygın glandüler yapısal atipi ve/veya kalabalıklaşma gözlenir . Eldiven parmağı, testere dişi, papiller görünüm, stromada bezlerde yoğun kalabalıklaşma, sırt sırta verme dikkati çeker. Ayırıcı tanıda diğer hiperplaziler, karsinom, geç proliferatif endometrium, disordered proliferasyon, nekroz veya mekanik artefakta bağlı distorsiyon yer alır.
Basit veya kompleks hiperplazide hücresel atipi varlığı halinde tanıya “atipili” tanımı eklenmelidir. Atipik hiperplazi sadece endometrium bezlerini ilgilendirir. Tüm endometriumu hiçbir zaman tutmaz. Multifokal olabilir, aradaki endometrium alanları normal, atrofik veya (basit-kompleks) hiperplazik olabilir. Bezlerde polarite kaybı ile birlikte gerçek stratifikasyon vardır. Anizonükleoz, kalabalıklaşma gösteren büyük ve düzensiz nükleuslar, büyük ve düzensiz nükleol, fokal geniş ve yoğun eozinofilik sitoplazma görülür. Ayırıcı tanıda karsinom, metaplaziler, mekanik travma sonrası fokal atipi ve reaktif atipi yer alır. Reaktif atipide nükleuslarda çap, şekil farklılığı, düzensizlik olabilir. Bezler tek sıralı epitel ile döşelidir. Sitoplazma eozinofilik değildir. Bezlerde kalabalıklaşma yoktur. Mitoz nadirdir. Büyük atipik nükleus, bazal membrana ince bir sitoplazma ile bağlıdır.